Ataksja SCA 1 jest chorobą o skomplikowanym mechanizmie działania i obejmuje masę procesów zarówno biologicznych jak i neurologicznych. SCA1 klasyfikuje się jako chorobę ekspansji poliglutaminowej (występowanie w genie nieprawidłowo długiej sekwencji), przez co jest podobna do choroby Huntingtona.
Mechanizmy ataksji obejmują m.in. problemy z toksycznym działaniem RNA, nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów, nieprawidłościami w pracy kanałów komórkowych oraz kontrolą genów.
Mutacja w genie ATXN1 prowadzi do tworzenia toksycznego białka, które uszkadza struktury nerwowe, wpływając na wiele aspektów funkcjonowania. Jednak, chociaż wiadomo, że związana jest z pewnym rodzajem białka w mózgu, to nie ma pewności, jak dokładnie wpływa ono na nerwy chorego i wywołuje objawy. Niejasna jest też dokładna rola ATXN1 w zdrowym ciele. Nie wiadomo też czy neurotoksyczność nieprawidłowych białek występuje poprzez oddziaływanie z naturalnymi białkami, utratę tych oddziaływań, czy też nietypowe interakcje, w których źle sfałszowane białka tworzą nowe grupy.
W przypadku osób zdrowych liczba CAG w genie ATXN1 jest prawidłowa, mutacja sekwencję to wydłuża, przekraczając 40-44. To ten dłuższy fragment zakłóca funkcjonowanie komórek nerwowych, zwłaszcza w móżdżku. Osoby z mniejszą liczbą powtórzeń CAG (wiadomo, że liczba ta zwiększa się w wyniki dziedziczenia genetycznego, jednak nie wiadomo co dokładnie to powoduje), mogą mieć łagodniejsze objawy lub wcale nie wykazywać objawów tej choroby. Jednak, w miarę jak liczba powtórzeń CAG rośnie, nasilenie objawów może się zwiększać. Im więcej CAG – tym cięższa SCA (tzw. zasada anticipacji).
Niektóre badania pokazują, że wpływać na tę chorobę może proces naprawy DNA (zwłaszcza przy obecności zwielokrotnionej liczby powtórzeń CAG).
Nastąpił ogromny postęp naukowy w zrozumieniu ataksji rdzeniowo-móżdżkowej (SCA). Nowoczesne technologie pomogły poprawić dokładność diagnozowania SCA i odkryć nowe mechanizmy tych chorób. Nowe narzędzia, takie jak nanopory i ExpansionHunter, mogą przyczynić się do lepszej diagnozy znanych i nowych form SCA z ekspansją powtórzeń. Istnieją także dowody sugerujące, że geny zaangażowane w naprawę DNA mogą odgrywać rolę w modyfikowaniu przebiegu chorób SCA.
Badania międzynarodowe nad związkami genetycznymi (GWAS) w przypadku ataksji z ekspansją powtórzeń są wartościowym kierunkiem badań w celu identyfikacji potencjalnych celów terapeutycznych. W międzyczasie, pojawiające się terapie), dają nam nadzieję na efektywne leczenie SCA w niedalekiej przyszłości.
Na podstawie:
Banfi S, Servadio A, Chung MY, Kwiatkowski TJ Jr, McCall AE, Duvick LA, Shen Y, Roth EJ, Orr HT, Zoghbi HY. Identification and characterization of the gene causing type 1 spinocerebellar ataxia. Nat Genet. 1994 Aug;7(4):513-20. doi: 10.1038/ng0894-513. PMID: 7951322.
Chen JM, Chen SK, Jin PP, Sun SC. Identification of the ataxin-1 interaction network and its impact on spinocerebellar ataxia type 1. Hum Genomics. 2022 Jul 29;16(1):29. doi: 10.1186/s40246-022-00404-0. PMID: 35906672; PMCID: PMC9335979.
Kraus-Perrotta C, Lagalwar S. Expansion, mosaicism and interruption: mechanisms of the CAG repeat mutation in spinocerebellar ataxia type 1. Cerebellum Ataxias. 2016 Nov 22;3:20. doi: 10.1186/s40673-016-0058-y. PMID: 27895927; PMCID: PMC5118900.
Sullivan R, Yau WY, O’Connor E, Houlden H. Spinocerebellar ataxia: an update. J Neurol. 2019 Feb;266(2):533-544. doi: 10.1007/s00415-018-9076-4. Epub 2018 Oct 3. PMID: 30284037; PMCID: PMC6373366.